En 1971 Bill conoció a Grace Cavert de Jacksonville, FL en la convención estatal de la juventud en el Key Club. Esa noche, Grace regresó a casa y despertó a sus padres para decirles, "He conocido al hombre con quién me voy a casar." De hecho, Bill y Grace se casaron un poquito más de año después. Y durante 33 años, han sido una pareja devota y amorosa. Desde su regreso de su luna de miel, donde fueron de puerta en puerta para hacer campaña en la primera contienda de Bill para la legislatura de Florida, ellos han sido un equipo. Grace ha estado involucrada en y ha apoyado increíblemente la carrera pública de Bill, mientras que a la misma vez, ha perseguido sus propios intereses, los cuales incluyen ayuda humanitaria para regiones en desarrollo a través del mundo y ayudar a los desamparados en nuestras propias comunidades. Durante los años que Bill estuvo en el Congreso, Grace fue Presidente del Club Internacional, el cual promueve la amistad y comprensión entre las mujeres a nivel mundial.

Bill y Grace tienen dos hijos mayores, Bill Nelson Jr., y Nan Ellen Nelson. Ser su padre siempre ha sido importante para Bill, porque el perdió a su propio padre a temprana edad. El entiende lo importante que es que los padres pasen tiempo con sus hijos.